氢气辅助治疗慢性伤口的研究进展

慢性伤口又称慢性难愈合创面或慢性创面，是一类“不能通过正常、有序、及时的修复过程，且修复后不能恢复解剖结构和功能”的伤口，通常接受临床１个月以上的治疗，伤口创面仍未出现较为明显临床疗效，无愈合倾向，而这里所指的１个月并非完全绝对。常见的慢性伤口类型有糖尿病足溃疡、压疮、静脉溃疡、动脉溃疡、手术后切口感染和创伤感染六大类。

随着经济、社会的发展，肥胖和糖尿病的发生率不断增高，随着老龄化的发展，慢性伤口的发病率也在逐年增高。慢性伤口的高发病率、高患病率、高费用、难治愈已成为医疗保健的难题，慢性伤口的愈合是一个极其缓慢而复杂的过程，一旦发生将给病人带来巨大的经济及心理负担。慢性伤口病因和发病机制较为复杂，处理起来极为麻烦。局部治疗服从全身治疗、病因治疗服从创面处理是慢性伤口治疗总的原则。

氢气无嗅、无味、无色，是一种具有双原子的生理惰性气体，具有一定的还原能力，最早由瑞士化学家帕拉塞尔苏斯（PhilippusAureolusParacelsus）于1520年发现。近些年来，越来越多的研究发现氢气具有抗氧化应激损伤、抗炎症、抗凋亡等作用。本研究将从氢气的特性、作用机制、给药方式和慢性伤口管理的研究现状进行综述。

１氢气的特性

氢气分子量小且呈电中性，具有高度生物膜穿透性和细胞内弥散能力，可靶向细胞器，包括线粒体和细胞核，能进入正常组织内，也能进入缺血性区域，还能透过血脑屏障。氢气可以很容易地穿透皮肤，并通过血液流遍全身。氢气是一种弱还原剂，其氧化还原反应只有在强氧化剂引起组织损伤时才会发生。

氢分子由于低分子量，可以很容易地透过细胞膜扩散，迅速到达产生活性氧或储存遗传信息的细胞核，并保护这些细胞器免受氧化损伤。有害的活性氧（如羟基自由基）是强氧化剂，可引起组织损伤，而有益物质（如超氧化物和过氧化氢）则通过信号转导途径增强内源性抗氧化机制。抗氧化剂，如维生素Ｃ，可以不加选择地消除有害的和有益的活性氧。因此，不能抑制与氧化应激相关条件的发生或进展。临床上运用广泛的氧气，高浓度、长时间吸入会产生氧疗副作用。然而，氢气即使在高浓度下也没有细胞毒性作用，氢气与氧气结合会产生水，多余的水可通过呼吸排出体外。Abraini等研究发现，１％氧气联合50％氦气和49％氢气混合可帮助潜水者预防减压病和氮昏迷，具有安全性。

２氢气的作用机制

２.１抗氧化应激作用

2007年，日本学者Ohsawa等在实验中发现，吸入２％的氢气能够在不影响其他活性氧生理功能的情况下，选择性清除羟基和过氧亚硝基阴离子，改善脑梗死面积，改善脑功能。此后，氢气在多种动物疾病模型中均表现出良好的防治作用，并初步在临床试验中取得类似的防治效果。

２.２抗炎作用

2001年的一项研究发现，呼吸高压氢气可以治愈寄生虫引起的肝脏炎症，这是首次证明氢气具有抗炎作用。氢气主要通过降低如白细胞介素、肿瘤坏死因子等各种炎性因子水平，达到抗炎的作用。

２.３抗凋亡作用

2008年，蔡等通过动物实验证实，氢气通过抑制神经元凋亡来保护幼鼠脑神经细胞。2017年，我国学者葛等综述了氢气通过上调或下调凋亡相关因子发挥抗凋亡作用，如氢气抑制促凋亡因子Ｂ细胞

淋巴瘤-2相关的X蛋白、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-12的表达，上调抗凋亡因子Ｂ细胞淋巴瘤-２、Ｂ细胞特大型淋巴瘤，氢气通过调控特定通路内和通路间的信号转导进一步抑制细胞凋亡。

３给药方式

３.１吸入氢气

潜水医学领域将氢气用于潜水作业，经过长期潜水实践证明，吸入氢气安全、可靠。近年来不断出现的氢气吸入设备，如氢气呼吸机、呼吸罩面具及鼻导管使氢气吸入操作可行，且可控制氢气浓度。Ohsawa等研究发现，大鼠动脉血中的氢气含量与吸入氢气浓度剂量成正相关，并且检测到静脉血中氢气含量的降低，说明吸入的氢气伴随着血液扩散到了不同组织器官之中，被不同组织摄取利用。另一项研究显示，氢气的吸入并不会导致血压的变化或者其他血液指标的明显改变，如温度、ｐＨ和血氧含量的改变，这也证明了氢气吸入无副作用，安全性较高。

３.２口服氢气水

近年来研究发现，富氢生理盐水在包括蛛网膜下腔出血在内的多种神经系统疾病中具有多种神经保护作用。在一项有关小鼠帕金森疾病模型的研究中，饮用富氢水可以缓解多巴胺能神经元的损失。也有研究表明，饮用氢气水可以在一定程度上缓解抑郁症。

３.３氢生理盐水注射

氢生理盐水注射分为腹腔注射和静脉注射。注射氢生理盐水可以对脊髓损伤模型发挥保护作用。腹腔注射氢生理盐水可改善蛛网膜下腔出血导致的行为学改变，并提高生存率。另有研究表明，对疾病动物模型进行鞘内注射氢生理盐水可通过减少星形胶质细胞和小胶质细胞而减少鼠的疼痛反应。

３.４其他方式

有研究发现，溶解于生理盐水的氢气可以直接用来治疗眼病，可改善大鼠视网膜损伤。2012年，Kato等报道称，富含氢的电解温水沐浴可以抑制紫外线导致的放射性皮肤损伤。2019年，周等将具有放射性皮肤损伤的小鼠随机分为３组，结果发现，向伤口喷洒富氢水和饮用富氢水两组小鼠，伤口超氧化物歧化酶活性高于喷洒蒸馏水组，炎性因子水平低于喷洒蒸馏水组，伤口愈合时间短于喷洒蒸馏水组，且疗效和氢离子浓度成正相关。

４慢性伤口管理

４.１慢性伤口发病现状

据报道，慢性伤口在发达国家的一般人口中患病率为12％。2012年-2013年，英国伤口病人为220万例，相当于英国人口的4.5％，其中，48％被定义为慢性伤口。在英国，国民处理伤口的总成本为451亿英镑，慢性伤口占30亿英镑。伤口的流行和经济成本在全球范围内重复，慢性伤口影响了约40万澳大利亚公民，约占该国总人口的1.63％，占该国总开支（30亿澳元）的2％。美国国家医疗保险计划“医疗保险”估计，2014年，大约820万（14.5％）受益人为至少有一种类型的伤口或伤口相关感染，相当于280亿美元的保守成本。慢性创伤的负担超出了医疗资源的经济成本，对病人的身心都有影响，对他们的生活质量产生了负面影响。慢性伤口的副作用包括疼痛、恶臭、渗出物产生、出血、美学问题和行动不便，会导致一系列的心理社会后果，如抑郁、焦虑、尴尬和负面的身体形象，所有这些都会导致社会孤立，进而导致进一步的心理社会后果。

４.２慢性伤口处理

慢性伤口病因和发病机制较为复杂，处理起来极为麻烦。总的原则为局部治疗服从全身治疗、病因治疗服从创面处理。外科清创治疗是局部治疗的基础和前提，在此基础上，创面处理的方式多种多样。负压吸引、智能敷料、局部氧疗、富血小板纤维蛋白、血红蛋白喷雾剂、干细胞等多种治疗慢性伤口的方法均取得较好疗效，但都具有一定的局限性，且价格偏高。

５小结

有研究认为，炎症反应的延长是造成慢性伤口愈合延迟的最主要原因，氢气已经被证实具有抗氧化应激、抗炎、抗凋亡等作用。在体外试验中，溶解于生理盐水的氢气被证实可以改善大鼠视网膜损伤，富含氢的电解温水沐浴可以抑制紫外线导致的小鼠放射性皮肤损伤。但是，现有的研究多为体外研究，缺乏临床研究，对辅助治疗慢性伤口的临床指导证据不足。

未来研究的重点应包括：

①探究氢气辅助治疗慢性伤口的临床效果的可行性和有效性；

②进一步进行氢气辅助治疗慢性伤口的作用机制研究；

③比较不同氢气给药方式、不同氢离子浓度对慢性伤口的辅助治疗效果，以期最终为临床治疗慢性伤口提供可靠依据和手段。